Thiostrepton

Thiostrepton|FOXM1-remmer|YAP/TEAD/FOXM1-complex|Antitumorpeptide|Wetenschap-Peptide

【Eigenschappen】Wit of gebroken-wit poeder
【Zuiverheid】 Groter dan of gelijk aan 95%
【Pakket】 5 mg, 10 mg
【Opslag】 2-8 graden, opslag -20 graden, afgesloten opslag
【Meer informatie] Peptideprijs, sequentie-informatie, chemische structuur, molecuulgewicht, wetenschappelijke onderzoeksliteratuur, stuur een e-mail naar uw aanvraag

Thiostrepton (TST), een thiazool-cyclisch peptide-antibioticum van Streptomyces, is onlangs geïdentificeerd als een specifieke remmer van de transcriptiefactor FOXM1, een belangrijke oncogene transcriptiefactor die de voortgang van de celcyclus, de stabiliteit van het genoom en DNA-reparatie reguleert, en die in hoge mate tot expressie komt in verschillende tumoren, en nauw verwant is aan tumorigenese, progressie en resistentie tegen geneesmiddelen. Deze verbinding bindt zich rechtstreeks aan het FOXM1-eiwit, vermindert de transcriptionele activiteit ervan en reguleert de FOXM1-expressie op transcriptie- en promoterniveau omlaag-; FOXM1 bindt zich aan het YAP/TEAD-transcriptiecomplex en samen spelen ze een transcriptionele rol in de regulerende regio's van door de celcyclus-gecontroleerde genen, waardoor de celproliferatie wordt beïnvloed. Op basis van het bovenstaande mechanisme kent dit antibioticum een ​​breed scala aan toepassingen in anti-tumoronderzoek.

Studie van het mechanisme van directe targeting van FOXM1
Een studie gepubliceerd in Nature Chemistry in 2011 toonde aan dat Thiostrepton een directe interactie heeft met het FOXM1-eiwit in menselijke borstkankercellen MCF-7. Biofysische analyse toonde aan dat het specifiek aan FOXM1 bindt en de binding van FOXM1 aan genomische doelwitplaatsen in cellulaire testen remt. Deze studie is de eerste die het werkingsmechanisme van deze verbinding bij het richten op FOXM1 op moleculair niveau opheldert. Uit een ander onderzoek bleek dat het de FOXM1-eiwitniveaus omlaag-reguleerde via redox-afhankelijke en proteasoom-afhankelijke mechanismen, en dat deze neerwaartse regulatie werd voorkomen door het antioxidant NAC en de proteasoomremmer MG132.

YAP/TEAD/FOXM1-transcriptiecomplexstudies
Uit een studie uit 2017, gepubliceerd in Gastroenterology, bleek dat YAP/TEAD4 in hepatocellulaire carcinoomcellen de genexpressieprofielen voor chromosomale instabiliteit aanstuurt door inductie en binding van FOXM1. Remming van FOXM1 met Thiostrepton of blokkade van de YAP-TEAD4-interactie met Verteporfin verminderde het genexpressiepatroon voor chromosomale instabiliteit. Injectie van dit middel in YAPS127A-transgene muizen verminderde de overgroei van de lever en tekenen van chromosomale instabiliteit, wat suggereert dat het richten op dit complex een nieuwe strategie kan zijn voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom.

Inductie van onderzoeken naar celcyclusstilstand en apoptose
Thiostrepton induceerde op selectieve wijze het stilvallen van de celcyclus van borstkanker in de G₁- en S-fase en leidde tot celdood door neerwaartse-regulatie van FOXM1, terwijl het geen effect had op de FOXM1-expressie en proliferatie in niet-getransformeerde MCF-10A borstepitheelcellen, wat selectieve toxiciteit voor kankercellen aantoont. Bij larynx plaveiselcelcarcinoom (LSCC) remde deze verbinding de levensvatbaarheid van de cellen op een dosis- en tijdsafhankelijke manier, induceerde het stoppen van de celcyclus in de S--fase en remming van de DNA-synthese, en induceerde apoptose via de mitochondria-afhankelijke caspase-intrinsieke route en de Fas-afhankelijke extrinsieke route. In een LSCC xenotransplantaatmodel van naakte muizen remde behandeling met dit antibioticum de tumorigenese, proliferatie en geïnduceerde apoptose significant.

Drievoudig negatief borstkankeronderzoek (TNBC).
In MDA-MB-231 TNBC-cellen induceerde Thiostrepton mitotische spindelafwijkingen, mitotische arrestatie en apoptotische celdood, verhoogde de cytotoxiciteit van paclitaxel aanzienlijk en bleef effectief in paclitaxel-resistente cellijnen. Een onderzoek uit 2022 toonde aan dat dit middel alleen al de tumorgroei, longmetastase en het aantal tumorfoci in een 4T1 TNBC syngene transplantatiemodel significant remde, en de FoxM1-expressie remde.

Combinatieonderzoek naar medicijngebruik en omkering van medicijnresistentie
Thiostrepton veroorzaakte, in combinatie met de PARP-remmer Olaparib, een grotere vermindering van de levensvatbaarheid van de cellen in borstkankercellen door de dubbel{0}} DNA-breuken te vergroten dan het enkelvoudige middel. Bij chemotherapie-resistente eierstokkanker verlaagde- deze verbinding FOXM1 en zijn stroomafwaartse doelwitten CCNB1 en CDC25B, en vertoonde synergetische effecten in combinatie met paclitaxel en cisplatine. Bovendien reguleerde het-de expressie van osteosarcoomstamcelmarkers en verhoogde het de gevoeligheid van het geneesmiddel voor cisplatine.

Onderzoek naar andere tumortypen
Thiostrepton bevordert de anti-tumorimmuunrespons bij intrahepatisch cholangiocarcinoom via FOXM1-gemedieerde herprogrammering van tumor-geassocieerde macrofagen gepolariseerd naar het M1-fenotype. Bij maagkanker vertraagde remming van door FOXM1 geïnduceerde oxidatieve stress, autofagie en apoptose de celproliferatie, migratie, invasie en angiogenese aanzienlijk. In een subcutaan xenotransplantaatmodel van pancreaskanker remde een behandeling van 17 mg/kg met dit antibioticum de tumorgroei significant.