Cetrorelix-API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Cetrorelix-acetaat cGMP-productie|GnRH-antagonist API|Wetenschap-Peptide

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - GnRH-antagonist voor gecontroleerde stimulatie van de eierstokken bij geassisteerde voortplanting. Wetenschap-Peptide biedt cGMP-compatibele Cetrorelix-acetaat met een volwassen proces, een duidelijk onzuiverheidsprofiel, ondersteuning voor China-VS-EU-aanvraag en DMF-autorisatie. Welkom om contact met ons op te nemen.

Cetrorelix is, net als Ganirelix, een GnRH-antagonist die in IVF-cycli wordt gebruikt om voortijdige follikelovulatie te voorkomen. De twee worden vaak met elkaar vergeleken. - Cetrorelix heeft een iets langere halfwaardetijd-, wordt eenmaal per dag gegeven en heeft een soepele werking zonder "ontstekingseffect".

 

Cetrorelix is ​​een decapeptide, lineair, zonder disulfidebindingen. Er zit een speciaal aminozuur in de sequentie: D-Cit (D-type citrulline). Deze structuur wordt niet aangetroffen in natuurlijke peptiden, dus wordt deze gesynthetiseerd met behulp van gespecialiseerde grondstoffen. Het is verkrijgbaar als een gelyofiliseerd poeder, dat vóór gebruik wordt opgelost in een oplosmiddel en subcutaan wordt geïnjecteerd.

 

Wetenschap-Peptide werkt al meer dan twintig jaar aan peptide-API's, en wij werken al een flink aantal jaren aan cetrorelix. De moeilijkheid van dit peptide ligt in de introductie van D-Cit en de differentiële isomerisatie die wordt veroorzaakt door meerdere aminozuren van het D--type. Momenteel kan Cetrorelix-acetaat-API stabiel worden geleverd van gram tot kilogram, en FDA DMF is ingediend, ter ondersteuning van China, de Verenigde Staten en Europa om dit te verklaren. In het onzuiverheidsspectrum zijn er volwassen controleoplossingen voor differentiële isomeren, ontbrekende peptiden en geoxideerde onzuiverheden.

Vergeleken met Ganirelix heeft Cetrorelix geen modificatie van de zij{0}}ketenacylatie, maar vervangt D-Lys (adamantaancarboxylaat) en andere structuren in Ganirelix door D-Cit. Daarom is de synthese ervan relatief eenvoudiger (zonder twee stappen van zijketenmodificatie), maar de koppelingsvereiste van D-Cit is hoog.

Belangrijkste klinische toepassingen:

• Gecontroleerde ovariële stimulatie (COS): Gebruikt in IVF-cycli om vroege LH-pieken te onderdrukken en vroege folliculaire ovulatie te voorkomen. Meestal gestart op dag 5 of 6 van de stimulatiecyclus.
• Gecombineerd met FSH: voor een meer gecontroleerd ovulatiebevorderend effect.
• Doseringsvorm: gelyofiliseerd poeder, vóór gebruik opgelost met oplosmiddel.

Vanuit API-oogpunt richt het onzuiverheidsprofiel van Cetrorelix zich op differentiële isomeren (D-aminozuur naar L-aminozuur), D-Cit-gerelateerde bij-producten (bijv. afbraak van de citrullinezij-keten) en ontbrekende peptiden. Op deze gebieden hebben wij veel ervaring opgebouwd.

1. Het proces is volwassen en D-Cit is de sleutel
De moeilijkheden bij de synthese van cetrorelix zijn voornamelijk: meerdere aminozuren van het D--type (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), en de zijketen (ureumgroep) van D-Cit wordt niet gestabiliseerd door sterke zuren. De strategie die we gebruikten:

• Synthese in de vaste-fase: Fmoc-strategie, aminozuurkoppeling van het D--type gedurende langere tijdsperioden, dubbele koppeling indien nodig.
• D-Cit-bescherming: Vermijd sterke zuursplitsingsomstandigheden bij het kiezen van zijketenbeschermende groepen- om afbraak van de ureumgroep te voorkomen. We gebruiken Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH of een vergelijkbare beschermende groep, die een goede stabiliteit heeft tijdens TFA-splitsing.
• Zuivering: Er werd een meerstaps-HPLC uitgevoerd om de differentiële isomeren, ontbrekende peptiden en D--afbraakproducten van D- te scheiden.
• Procesvalidatiegegevens: De zuiverheid werd in opeenvolgende batches gestabiliseerd op 99,0% of hoger, met differentiële isomerie<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kwaliteitscontrole, met nadruk op differentiële isomerie en D-Cit-stabiliteit
Elke batch wordt vrijgegeven voor testen volgens cGMP, waarbij wordt voldaan aan de USP/EP-vereisten, waarbij we speciale aandacht besteden aan:

• Zuiverheid: HPLC Groter dan of gelijk aan 99,0%, feitelijke batch 99,2%-99,5%.
• Differentiële isomerie: D--type aminozuren kunnen racemisch zijn. We hebben ze gescheiden op een gepatenteerde chirale kolom met een controle van<0.10%.
• D-Onzuiverheden in de afbraak van citrulline: bijv. deaminering van de zijketen van citrulline of cyclisatieproducten. Gecontroleerd bij<0.15%.
• Ontbrekende peptiden: veel voorkomende ontbrekende plaatsen bij controles, totaal ontbrekende peptiden<0.5%.
• Oxiderende onzuiverheden: tyrosine, tryptofaan achter elkaar? Cetrorelix bevat geen tryptofaan, maar tyrosine kan geoxideerd zijn, controle<0.10%.
• Endotoxine:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabiliteit vindt zowel op de lange termijn als versneld plaats, waarbij een hertestperiode van 24-36 maanden wordt ondersteund. Methoden zijn gevalideerd.

3. Volledig gedocumenteerd en DMF gearchiveerd

• Rapportage-informatie kan direct worden gebruikt: procesontwikkelingsrapport (inclusief D-Cit-beschermingsstrategie), procesvalidatieprogramma en -rapport, validatie van analytische methoden, stabiliteitsgegevens, onzuiverheidsprofilering (differentiële isomeren, D-Cit-afbraakproducten, enz.), structurele bevestiging (NMR, MS, IR) en batchproductierecords. Werk samen met audits op locatie-.

DMF is ingediend bij de Amerikaanse FDA en is geautoriseerd voor gebruik in China, de VS en Europa.

4. Supply chain, bevoorrading van speciale materialen

• Cetrorelix gebruikt een aantal bijzondere aminozuren: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, en er zijn maar een paar leveranciers van deze materialen, dus we hebben vooraf een veiligheidsvoorraad aangelegd en bij twee bronnen ingekocht.

• Productiefaciliteit 10 hectare, cGMP-normen, FDA/EMA/NMPA-conformiteit, ISO 9001:2015.
• Synthesefabriek: geautomatiseerde vastefasesynthese, capaciteit 100 kg
• Zuiveringsworkshop: meerdere sets preparatieve HPLC
• Vriesdroogatelier-: meer dan 30 vierkante meter, industriële vries-droogmachine
• Schone ruimte: ISO-klasse 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, chirale kolommen
• Kwaliteitssysteem: wijzigingsbeheer, afwijkingsbeheer, CAPA, leveranciersaudit, jaarlijkse kwaliteitsbeoordeling. Werkte samen met FDA, EMA en NMPA on-audits op locatie.

Binnenlandse farmaceutische bedrijven, cetrorelix gevriesdroogde poederinjectie consistentie evaluatie: de eerder gebruikte grondstoffen fluctueerden sterk in differentiële isomerie. We hebben drie validatiebatches geleverd en de differentiële isomerisatie werd gestabiliseerd op minder dan 0,07%. We hebben ook het controleproduct geleverd van D-Cit-degradatie, onzuiverheid en structuurbevestiging. Ze hebben de evaluatie met succes doorstaan ​​en kopen nu elke maand gestaag in.

Cetrorelix is ​​een veelgebruikt medicijn bij geassisteerde voortplanting, met een complexe structuur, en de stabiliteit van D-Cit is de sleutel. We hebben veel ervaring opgedaan met dit soort producten, met een stabiel proces, nauwkeurige controle van onzuiverheden en volledige documenten. Als u Cetrorelix-preparaten ontwikkelt en API's nodig heeft, neem dan gerust contact met ons op.